从十四世纪末期开始，热那亚便处于法国的监管之下，而路易十二世所提到的阿维农更是教廷历史上难以释怀的耻辱，因此在从威尼斯手中收回罗马涅的全部领地后，尤里乌斯二世公然宣布：“法国人希望我成为国王的牧师，但我要做的是教皇。”随后他正式对路易十二世处以绝罚。
路易十二世很快发现他的大好局势顿时急转直下：在拿回了罗马涅的教皇国领地后，尤里乌斯二世和威尼斯选择和解，威尼斯放弃对教皇国土地和西西里土地的申索转而攻击法兰西控制下的维罗纳，受教皇支持的瑞士雇佣兵南下袭击米兰，他的忠实盟友费拉拉公爵则直面在教皇卫队的攻势下，看到，狡猾的马克西米利安一世也不愿再履行那本就名存实亡的“同盟义务”，他以帝国皇帝的名义颁布了“帝国召回令”，要求在法国军队中的，这令路易十二世的意大利处境更加举步维艰。
恼羞成怒的路易十二世对尤里乌斯二世已经恨之入骨，1508年7月，他在米兰举行公会议，宣布停止穷兵黜武的教皇尤里乌斯二世的职务，这意味着他的一切言论和政令都不再具有合法性，而尤里乌斯二世也不甘示弱，直接宣布剥夺路易十二世的法兰西王位将其授予英格兰国王亨利七世。
由于教廷在十四世纪后的日趋腐败，公会议运动随之兴起，旨在限制教皇的专断权力以防其被腐朽堕落之徒侵蚀（亚历山大六世便曾长期担心他会被公会议罢免），法理上，公会议确实有罢免教皇的资格，而英格兰与法兰西自卡佩王朝绝嗣以来的王位之争更是老生常谈，对教皇的拉拢，亨利七世表面恭敬地领受了教皇的馈赠，暗地里却同路易十二世联络，表示他绝无在此刻重燃战火之心（如果路易十二世愿意再“赠予”他一笔贡金的话）。
虽然清楚亨利七世是在趁火打劫，不过能用钱解决的对手总比用军队解决的好，因此路易十二世咬牙从本就紧张的财政预算里又抠出五万杜卡特送给亨利七世，而后者果然安分地缩在加莱的海港中，令路易十二世不必直面北部的压力。但针对尤里乌斯二世的行为，他仍然愤慨无比，在送走了英格兰的使节后，他终于按捺不住这连日的怒火，对远在罗马的尤里乌斯二世发出了愤怒的诅咒：“若天主垂爱他的长女，就不应该让这个热那亚人再践踏法兰西国王的权威，难道意大利就没有国王的朋友和支持者能帮我解决这个麻烦吗？”
这只是一句激愤之下的口不择言，一次有损国王形象但也无伤大雅的发泄，所以这个时候，路易十二世并没有命令包括自己妻子在内的廷臣回避，他也并没有预料到他在恼羞成怒下的口不择言会给他带来怎样可怕的后果------就像多年前的英格兰国王亨利二世一样。
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朱利安诺·德拉·罗韦雷知道他正面临艰难处境，但他并未感到恐惧，相反，他感受到一种激昂的热血，他即将达成他一生的夙愿。
从童年开始，他便意识到他并不是他家乡的主人，不止是热那亚，在整个意大利，这片埋葬先贤、孕育财富的土地只是惹人觊觎的肥肉，法兰西人，西班牙人，德意志人，他们都将意大利当成征伐的目标，他们的马蹄踏过亚平宁的沃土而不理会意大利人的哀嚎，外敌固然可恨，而教廷内部同样腐朽不堪，卖官鬻爵，谋杀敛财，给他们足够的钱他们能把圣彼得的法衣也卖掉。
若是教皇不再腐败放荡，他一定是被魔鬼附身，并且一定命不久矣，就像庇护三世一样。他不做圣人，圣人救不了梵蒂冈，更救不了意大利，亚历山大六世有诸多罪行，最后也落得应有的下场，但他至少做对了一件事，就是认识到除却虚无缥缈的权威外教廷亟需强大的武力来争取权威，如此才能让那些欧陆大国投鼠忌器。
亚历山大六世选择依靠他的儿子，他则选择靠自己，他懂得如何领兵打仗，没有什么比真实握在手中的宝剑和完全听命于他的军队更让他安心了。费拉拉铸造的火炮很强势，法国人在炮兵的掩护下能强势推进阵地，不过不要紧，他也能从盟友手中获取火炮，他会亲临战场指挥，他知道一位亲临战场的教皇会带来怎样震动人心的力量。
他已经想好下一步该做什么了，在抵挡住维罗纳的法军后，瑞士雇佣军将赶到米兰，而热那亚的起义也会爆发，谁知道这会不会又是一次西西里的晚祷，英格兰国王一直按兵不动，他就以绝罚威胁他，他知道根基浅薄的都铎家族最恐惧的就是不够合法，只要意识到法兰西并不是那么强大，阿拉贡国王也会撕毁盟约，他可不会甘心在分明可以得到全部纳瓦拉领土的情况下只满足于仅有的现状，但就在他起身准备召唤枢机团时，他感觉一阵恶心欲呕。
他口吐白沫，渐渐又是鲜血，这样的痛苦似曾相识，电光火石间，他想起这样的痛苦来源何处了，波吉亚，波吉亚的毒药，那种曾经夺走他无数同僚他自己也险些丧命于其下的毒药。他本以为随着波吉亚家族的覆灭，这样罪恶的毒药应该已经彻底销声匿迹，
他想到了一个人，费拉拉公爵夫人卢克蕾齐娅·波吉亚，也许是她想要挽救夫家的危机，故而以家传毒药对他下手，但且不提她是否掌管这样的毒药，她想要完成这样的罪行也非她一人之力，谁是主谋，谁渴望他离开人世，他想他已经猜出那个答案了。
法兰西国王将教廷迁往阿维农致使教皇权威扫地，那对法兰西国王的绞杀和报复同样可以让教廷重振声威，现在和他矛盾最深的就是法兰西国王，指控他为凶手不仅能取信于人，也会聚集最多的报复者，卢克蕾齐娅只是一个女人，一个失去了父亲和兄弟只能依靠丈夫的怜爱苟活的女人，指控她没有价值，指控国王才有。
“路易！路易！”当枢机主教们赶到教皇的房间后，尤里乌斯二世已经奄奄一息，但他仍拼尽全力地控诉着谋害他的凶手，“他抛弃妻子、僭取王位，乃是一位无可置疑的恶棍和暴徒，如今他更犯下谋杀教皇的恶行，上帝啊，我未能完成您赋予我的使命，但我的灵魂一定会亲眼看到谋害我的凶手得到应有的下场！”